公元219年，刘备自称“汉中王”，这象征着他有意掌控整个中原，仿佛在宣告汉室的复兴已经指日可待。毕竟，刘邦当年正是从这里起步，逐渐统一了天下。然而，在这时，荆州成了刘备的最大隐患。孙权绝不可能容忍刘备同时拥有荆州和益州这两块重要的领土，于是，孙权与刘备必然会为争夺荆州展开一场较量。刘备刚称王不到半年，关羽便因疏忽大意失去了荆州，且最终丧命敌手。更糟糕的是，孟达与刘封之间爆发矛盾，孟达投降魏国并将庸州献给魏国。刘封回到成都后，刘备痛心疾首，最终亲手赐死了他。与此同时，法正因病去世，刘备失去了一位重要谋士。连续的打击，让刘备在精神和物质上都受到了前所未有的打击。此时，汉献帝被废的消息传来，刘备终于忍受不住压力，宣布自己称帝，并改年号为“章武”。
同年，孙权向刘备抛出了橄榄枝，但刘备并没有理会，反而亲自带领8万大军东征。即便诸葛亮和赵云极力劝阻，刘备也毫不动摇。就刘备的性格来看，他不可能因为关羽的死而做出过激反应，他并不会轻易放弃荆州。正当他准备发起进攻时，张飞遭到杀害，这使刘备的愤怒和执念更加深重。他拒绝了黄权提出的稳妥方案，结果在夷陵遭遇阻击，陷入困境。魏国的曹丕远远地观察着这场战局，感叹道：“岂有七百里营可以拒敌者乎？”最终，刘备不仅没有成功，还付出了巨大的代价，几乎一无所有。回到白帝城后，他将“鱼复”改为“永安”，这时他终于意识到，若要安稳，就必须与孙权和解，因此他派人去与孙权谈判。然而，一切都为时已晚。
展开剩余58%刘备在身心双重打击下，健康每况愈下，到了223年，身体垮了，临终时，他把自己一生的重担托付给了诸葛亮，嘱托他“君才十倍曹丕，必能安国，终成大事，如其子不才，君可自取。”有人认为这是一种最后的收买人心之举，刘备深知诸葛亮的能力；也有人认为他并不需要如此做，刘备已经年老糊涂了。还有人解读“自取”是指，如果刘禅无法胜任，诸葛亮可以选一个合适的人接班。这话究竟意味着什么，除了刘备自己，恐怕没人能确切知道。刘备还命令刘禅要像对待父亲一样尊敬诸葛亮。最终，刘备带着未完成的事业和深深的遗憾去世，享年63岁。
在他临终未能回到成都，原因有几个。首先，当刘备逃入白帝城时，东吴军队一路紧追不舍。东吴派出了李异、刘阿等将领驻守南山，徐盛、潘璋等将领甚至追到了白帝城下。其次，蜀汉政权内部的矛盾重重，存在着东洲、荆州和益州三个政治集团。失去荆州后，蜀汉的统治范围仅剩益州，但益州的政治地位不如其他两个集团，这导致益州集团对政权的不满时有发生。面临这些问题，如果刘备离开白帝城，东吴很可能会直接进攻益州，尤其是在东吴与益州反叛势力可能勾结的情况下，局势将非常危险。因此，刘备不得不“天子守国门”，诸葛亮辅佐刘禅坐镇成都，魏延驻守汉中，李恢镇守南方，而刘备则亲自守住东边的永安。这样一来，蜀汉的政权就如同铜墙铁壁，外敌很难渗透进来。与此同时，刘备还命诸葛亮积极推动与东吴的和解，确保蜀汉政权的稳定。
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